2026年5月18日，国际学术期刊Nature Communications刊发了上海交通大学化学化工学院顾宏周研究员及合作者的一项研究成果，题为“Scalable and sustainable manufacturing of functional DNA nanoassemblies via self-folding circular single-stranded DNA”。 该研究针对功能核酸材料在精准构筑、批次一致性和规模化制备方面面临的关键瓶颈，建立了一种基于环状单链DNA（cssDNA）自折叠的功能DNA纳米结构生物制造新策略，实现了具有确定结构与功能的DNA纳米材料的高纯度、低成本和规模化生产。

功能核酸与DNA纳米结构具有高度可编程的分子识别、空间组织和界面调控能力，是发展新型生物传感、分子诊断和精准化学测量的重要分子工具。然而，复杂功能DNA结构能否实现结构可控、功能可控、批次一致和规模化制备，直接决定了其能否从实验室中的概念验证进一步发展为可靠的化学测量工具。该研究通过将DNA分子编程、自折叠与生物制造相结合，为功能核酸材料的标准化创制提供了新的技术路径。

上海交通大学化学化工学院为论文第一完成单位。上海交通大学顾宏周研究员、厦门大学宋彦龄教授和香港大学陈鸿霖教授为共同通讯作者；翟婷婷、刘斯文、雷丹彤、宋婷和谭雋怡为共同一作。

1. 从分子设计到可控制造：功能DNA纳米结构的新型制备策略

DNA不仅是遗传信息载体，也是一类具有高度可编程性的分子材料。通过序列设计，可以在纳米尺度精准调控DNA的结构、空间位置和分子识别功能，为生物传感、分子诊疗、药物递送和信息存储等提供重要工具。然而，传统DNA纳米结构通常依赖几十甚至上百条DNA短链共同组装，不仅成本较高、步骤复杂，还容易因链间化学计量差异产生错配和缺失。特别是在规模化制备过程中，复杂的酶处理和后续纯化会进一步引入结构异质性和批次差异。

对于分析化学与化学测量而言，这一问题尤为重要：测量工具自身的结构均一性和批次一致性，是获得稳定、可重复分析结果的重要基础。 因此，如何将功能核酸从“可设计的分子结构”进一步转变为“可稳定制造的分子工具”，是其走向实际化学测量应用需要解决的重要问题。

针对这一问题，研究团队提出“单链自折叠”策略：利用一条经过特殊设计的环状单链DNA直接编码整个功能纳米结构，使其经过一步退火即可自动折叠形成目标结构，无需复杂后处理；进一步将cssDNA与工程化噬菌体生物合成体系结合，使细菌能够持续生产目标结构前体（图1）。在50升发酵体系中，研究团队一次获得119 mg目标cssDNA，实现亚克级实验室规模生产，实验室条件下成本约为每毫克6美元。代表性的三角形DNA纳米结构cssTri3a组装正确率达到97%，明显高于传统多链组装体系约51%的组装率，体现出该策略在结构一致性、制造可重复性和工程化放大方面的优势。

图1. 基于cssDNA自折叠的功能DNA纳米材料合成制备示意图

2. 从结构稳定到信号可靠：环状DNA拓扑提高功能材料稳定性

对于生物分析与化学测量而言，分子工具在复杂样品环境中的稳定性直接关系到识别与检测结果的可靠性。研究发现，相比传统多链DNA纳米结构，cssDNA来源结构在室温储存、血清环境以及核酸酶消化条件下均表现出更强的抗降解能力（图2）。在血清环境中，传统结构24小时后仅剩不到20%的完整结构，而cssDNA结构仍可保留约60%。环状拓扑带来的稳定性提升，不仅有利于DNA纳米材料的储存和体内应用，也为其进一步作为复杂生物环境中的分子识别、传感与测量界面提供了重要基础。

图2. 环形单链自折叠结构cssTri3a与传统多链组装结构msTri3a的稳定性对比

3. 从单一结构到可编程平台：构建标准化功能核酸分子工具库

化学测量的发展不仅依赖单一高性能探针，也需要能够针对不同测量对象快速进行结构与功能编程的通用分子平台。为验证这一策略的通用性，研究团队进一步构建并生物合成了10种不同类型的cssDNA功能纳米结构，包括三角形、紧凑型三角形、直线型、四边形以及更大尺寸的多价三角结构等（图3）。不同结构尺寸为14–28 nm，并可按照设计携带不同数量、不同空间排布的病毒识别适配体，体现出高度的结构与功能可编程性。

这些不同结构均可通过统一的“cssDNA生物合成—单链自折叠”流程高效制备，组装效率普遍达到93%–98%。原子力显微镜表征显示，各类结构具有良好的均一性和准确的空间构型；多批次独立生产进一步显示，不同DNA纳米结构在序列保真性、结构完整性、几何参数以及病毒结合性能等方面保持高度一致。这意味着DNA纳米结构有望从传统的“一次设计、一次制备”，进一步发展为具有可编程设计、标准化生产和稳定功能输出特征的分子工具平台，为构建面向不同分析对象的功能核酸探针和纳米测量界面提供基础。

图3. 新平台批量合成制备多种类型的cssDNA功能纳米结构

4. 从分子识别到生物功能测量：可编程DNA纳米结构的应用验证

为了验证所构建DNA纳米结构的功能性，研究团队进一步将cssTri3a用于SARS-CoV-2识别与中和研究（图4）。该结构的三个顶点分别携带能够识别病毒Spike蛋白的DNA适配体，通过空间可控的多价分子识别显著增强其与靶标的结合能力。实验结果显示，cssTri3a对SARS-CoV-2 RBD的结合能力较单个适配体提高约250倍，对假病毒的中和效率达到90%；在真实Omicron BA.5感染仓鼠模型中，该结构能够显著降低肺部病毒水平和组织损伤。

这一结果不仅验证了生物制造DNA纳米结构的功能完整性，也体现了纳米尺度空间编程对分子识别性能的调控能力。通过精准控制识别单元的数量、间距和空间排布，DNA纳米结构能够将分子尺度的结构信息转化为可调控的识别和功能输出，为发展新型多价识别、生物传感和分子测量策略提供了新的可能。

图4. cssTri3a对SARS-CoV-2 Omicron BA.5的结合能力及其体内外抑制效果评估

分析化学与化学测量学的发展，不仅需要不断提高检测灵敏度和准确度，也依赖于新型分子识别原理、功能探针以及标准化测量工具的持续创制。功能核酸具有序列可编程、结构可设计和分子识别可调控等特点，为在分子尺度构建新型化学测量工具提供了独特基础。

本研究通过环状单链DNA自折叠与噬菌体生物合成相结合，实现了功能DNA纳米结构从分子设计、精准构筑到规模化制造的一体化，并显著提升了结构均一性、稳定性和批次一致性。从化学测量学角度看，这项工作的意义不仅在于“制造更多DNA纳米材料”，更在于建立了一条将可编程分子设计转化为可重复、可标准化功能核酸工具的技术路径。未来，通过进一步耦合适配体、DNAzyme等分子识别与信号转换单元，该平台有望发展出面向疾病标志物、病原体及复杂生物体系的可编程分子探针和纳米测量界面，为生物分析、精准诊断及生命过程的分子测量提供新的工具基础。

该研究得到国家自然科学基金委青年项目A类、全国重点实验室自主课题、上海基础研究先行区计划等的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73464-8